Alguns compostos sofrem transformação metabólica a intermediários reativos, que são tóxicos para alguns órgãos. Essas reações tóxicas podem ser aparentes com baixos níveis de exposição ao composto original, quando os mecanismos alternativos de desintoxicação ainda não estão saturados ou comprometidos, e a disponibilidade de co-substratos endógenos desintoxicantes não é limitada.

As drogas que contém imidazol ligam-se fortemente ao ferro hêmico do citocromo P450 e reduzem o metabolismo de substratos endógenos (testosterona) ou de outras drogas co-administradas, através de inibição competitiva.

As meias-vidas do clordiazepóxido e do diazepam ficam acentuadamente reduzidas em pacientes com cirrose hepática ou hepatite viral aguda, ocasionando redução correspondente de seus efeitos.

Em geral, as reações de fase I convertem a droga original num metabólito mais polar ao introduzir ou expor um grupo funcional (-OH, -NH₂, -SH).

Os efeitos de primeira passagem podem limitar tão acentuadamente a biodisponibilidade de fármacos administrados por via oral, que é necessário recorrer a vias alternativas de administração para obtenção de níveis sanguíneos eficazes do ponto de vista terapêutico.