Em razão de essa droga sofrer essencialmente metabolização hepática, alterações nos níveis de escórias nitrogenadas tem pouca influência sobre a frequência de toxicidade decorrente do uso desse medicamento.

A utilização da droga na dose de 25mg/m2 durante a manutenção dos esquemas de leucemias linfoides agudas requer o uso de ácido folínico, a fim de evitar os efeitos adversos da droga.

Apesar de muito utilizado pelos oncologistas pediátricos, esse medicamento é indicado apenas para o tratamento de neoplasias hematológicas, não tendo eficácia comprovada no de tumores sólidos.

A presença de acúmulo anormal de líquidos no corpo, como ascite, derrames ou edema, aumenta a frequência de toxicidade pelo uso de metotrexato.

Devido a seu efeito vesicante extremo, o metotrexato pode ser administrado apenas por via venosa.