Ambas podem manifestar-se com diarreia e perda de peso; contudo a doença de Crohn, ao contrário da retocolite ulcerativa, não acomete a região perianal.

Na doença de Crohn, a biópsia endoscópica do intestino delgado mostra achados que são patognomônicos da patologia em quase a totalidade dos casos avaliados e é essencial para seu diagnóstico, enquanto que, na retocolite ulcerativa, o aspecto macroscópico ulcerado da mucosa à colonoscopia basta para estabelecermos o diagnóstico.

A retocolite ulcerativa, do ponto de vista histopatológico, restringe-se à mucosa e à parte superior da submucosa do cólon, enquanto que a doença de Crohn apresenta acometimento transmural, podendo acometer da mucosa até a serosa intestinal.

Ambas podem apresentar manifestações extraintestinais; contudo, o risco aumentado de neoplasia é exclusivo da retocolite ulcerativa.