O conjunto de início tardio, eosinofilia, linfadenopatia, acometimento visceral e edema facial favorece DRESS, enquanto a SSJ tipicamente cursa com necrose epidérmica, envolvimento mucoso proeminente e menor destaque para alterações hematológicas.

A ausência de bolhas e de descolamento cutâneo afasta tanto DRESS quanto SSJ, sendo mais compatível com exantema medicamentoso simples, independentemente das alterações sistêmicas observadas e com bom prognóstico em curto prazo.

A presença de febre elevada e de disfunção hepática é mais característica da SSJ do que do DRESS, pois este se limita predominantemente a manifestações cutâneas e hematológicas, não cursando com exantema eritemato-infiltrado disseminado.

A latência de seis semanas após início da lamotrigina é típica da SSJ, ao passo que o DRESS surge geralmente nos primeiros 3 a 5 dias de exposição ao fármaco, sendo de menor morbidade e com provável resolução espontânea após suspensão do medicamento.

O diagnóstico de SSJ é favorecido pela presença de eosinofilia e linfadenopatia, achados que refletem ativação imunológica sistêmica sustentada e são incomuns na DRESS, a qual raramente cursa com envolvimento de órgãos internos, como fígado e rins.