A transmissão ocorre por contato próximo, por meio de gotículas respiratórias ou por contato direto com secreções respiratórias ou lesões cutâneas.

As cepas não toxigênicas causam principalmente doença respiratória local leve e, raramente, produzem uma membrana, porém têm sido associadas a infecções invasivas, como endocardite, artrite séptica e osteomielite.

A toxina que entra na corrente sanguínea provoca dano em tecidos distantes, sobretudo no coração (miocardite), nos nervos (desmielinização) e nos rins (necrose tubular). Porém o grau de absorção da toxina não varia de acordo com o local de infecção.

Na difteria respiratória clássica, C. diphtheriae coloniza a superfície mucosa da nasofaringe ou da laringe e sofre multiplicação local, sem invasão da corrente sanguínea.

A imunização contra a difteria com toxoide diftérico (toxina tratada com formalina) protege contra a doença, mas não impede o estado de portador.