A hipertermia é causada devido à falha termorreguladora na produção de calor que está sempre associada à alteração metabólica endógena.

A termogênese pode estar aumentada no hipertireoidismo, mas não está diminuída no hipotireoidismo.

As citocinas pirogênicas endógenas mais importantes na gênese da febre são as Interleucinas 1,2 e 6; fator de necrose tumoral alfa e interferon beta hemolítico.

Agentes neurolépticos, como as fenotiazinas e butirofenonas, podem causar uma síndrome de hipertermia, desregulação autonômica sistêmica e efeitos colaterais extrapiramidais.

Temperaturas corporais superiores a 41,5°C ocorrem na hipertermia e nas hemorragias intracerebrais; entretanto não causam dano celular direto.