A cicatrização por primeira intenção ocorre quando a ferida é extensa e tem margens afastadas, formando um grande coágulo. Se ocorre infecção, surge reação inflamatória exuberante. Nos dois casos, a exsudação de fagócitos é muito intensa e forma-se abundante tecido de granulação. Como as bordas da ferida estão afastadas, a regeneração da epiderme é mais lenta e demora mais tempo para se completar.

Assim como fatores locais (isquemia, PH e temperatura), fatores sistêmicos podem influenciar a cicatrização, tais como desnutrição, doenças metabólicas (p.ex., hipotireoidismo, diabetes mellitus), tabagismo e uso de corticosteroides.

O exemplo clássico de cicatrização por primeira intenção é o de feridas cirúrgicas, em que o sangue extravasado pelo corte forma um coágulo que ocupa o espaço entre as margens da ferida.

O tabagismo prejudica a cicatrização pela vasoconstrição provocada pela nicotina e pelos efeitos anti-inflamatórios do monóxido de carbono.