O risco de câncer de pulmão aumenta com a exposição combinada a toxinas e tabagismo. Outros fatores de risco confirmados ou possíveis incluem poluição atmosférica, fumar maconha, exposição a tabagismo passivo e a agentes carcinógenos (p. ex., amianto, radiação, arsênio, cromatos, níquel, éteres clorometílicos, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, gás mostarda ou emissões de fornos de carvão de coque, cozimento primitivo e locais primitivos de aquecimento). Ainda é necessário determinar o risco de pulmonar associado a sistemas eletrônicos de entrega de nicotina (p. ex., cigarros eletrônicos), embora se acredite que os produtos da combustão do tabaco sejam os principais carcinógenos.

A inflamação crônica diminui o risco de muitos tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão. Suspeita-se também que a doença pulmonar obstrutiva crônica (doença pulmonar obstrutiva crônica), a deficiência de alfa1- antitripsina e a fibrose pulmonar diminuiem a suscetibilidade ao câncer de pulmão. As pessoas cujos pulmões são afetados por outras doenças pulmonares (p. ex., tuberculose) têm potencialmente menor risco de câncer de pulmão. Além disso, fumantes ativos que ingerirem suplementos de beta-caroteno podem ter menor risco de desenvolver câncer de pulmão.

As células epiteliais respiratórias necessitam de exposição prolongada às substâncias desencadeadoras de câncer e acúmulo de múltiplas mutações genéticas antes de se tornarem neoplásicas (um efeito chamado cancerização de campo).

Em 2014, o Cancer Mutation Consortium Lung (LCMC) descobriu mutações de ativação em 64% de 733 cânceres de pulmão entre fumantes e não fumantes (25% das mutações K-ras, 17% das mutações EGFR, 8% das mutações EML-4-ALK e 2% das mutações BRAF [ 1]). Relataram-se mutações adicionais, e novas terapias direcionadas para mutações dos ativadores oncogênicos são uma área de pesquisa ativa; existem muitos ensaios clínicos atuais dessas chamadas terapias direcionadas.

Em alguns pacientes com câncer de pulmão, as mutações secundárias ou adicionais nos genes que estimulam o crescimento celular (K-ras, MYC) causam anormalidades na sinalização de receptores de fator de crescimento (EGFR, HER2/neu) e inibem a apoptose e podem contribuir para a proliferação descontrolada de células anormais. Além disso, mutações que inibem os genes supressores de tumores (p. ex., p53, APC) podem provocar câncer. Outras mutações que podem ser responsáveis incluem a translocação EML-4- ALK e as mutações no ROS1, BRAF e PI3KCA.