O principal reservatório do fungo é a água não tratada, não clorada.

Em pacientes imunocompetentes, observa-se meningoencefalite de forma aguda ou crônica, com dor nos olhos e na cabeça, usualmente sem febre ou com quadro febril pouco expressivo, que evolui para dor de cabeça intensa e presença de sinais mais graves, como estrabismo, paralisia facial e cegueira total ou parcial.

O fungo causador da doença também é encontrado nas fezes de roedores.

A variante C. gattii, de caráter oportunista, representa a principal causa de meningoencefalite e morte em indivíduos com a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (aids).

A variante C. neoformans, acomete crianças e jovens sem evidência de imunodepressão aparente, sendo de comportamento endêmico ou focal nas zonas tropicais e subtropicais, especialmente, nas regiões Norte (Amazônia) e Nordeste do Brasil, incluído o semiárido, e, esporadicamente, nas demais regiões brasileiras.