O retinoblastoma é resultado de uma mutação de ganho de função em um oncogene que regula o ciclo celular, levando à divisão celular descontrolada.

A condição é uma doença autossômica dominante com penetrância completa, o que significa que todos os indivíduos que herdam a mutação desenvolvem o tumor.

O retinoblastoma se desenvolve devido à inativação de ambas as cópias do gene supressor tumoral RB1, que pode ocorrer tanto por mutações somáticas diretas quanto por uma mutação germinativa seguida por uma segunda ocorrência somática na célula retiniana em desenvolvimento.

A doença é causada por um defeito na proteína transportadora ABC, levando ao acúmulo de lipofuscina e disfunção dos fotorreceptores.

O retinoblastoma é um exemplo de herança mitocondrial, onde a doença é transmitida apenas pela linhagem materna.