O cortisol, produzido pelo córtex da glândula adrenal, exerce retroalimentação negativa tanto no hipotálamo, inibindo o hormônio liberador de corticotrofina, quanto na adeno-hipófise, inibindo o hormônio adrenocorticotrófico.

O hormônio adrenocorticotrófico é secretado pela neuro-hipófise e atua na medula da glândula adrenal, estimulando a liberação imediata de adrenalina e noradrenalina em resposta ao estímulo do hormônio liberador de corticotrofina.

A secreção de cortisol é constante ao longo das 24 horas, não apresentando ritmo circadiano, o que torna a dosagem de cortisol plasmático, realizada em qualquer horário do dia, um exame de alta sensibilidade para o diagnóstico de insuficiência adrenal na APS.

Em um paciente com insuficiência adrenal primária, espera-se encontrar níveis de cortisol plasmático baixos acompanhados de níveis de hormônio adrenocorticotrófico, também baixos ou indetectáveis, devido à falha na sinalização hipofisária.

O mineralocorticoide aldosterona é o principal hormônio regulador do eixo hipotálamo-hipofisário, sendo sua secreção controlada exclusivamente pelo hormônio adrenocorticotrófico, independente do sistema renina-angiotensina-aldosterona.