A elevada lipossolubilidade do fentanil contribui para sua rápida passagem pela barreira hematoencefálica e para o início de ação mais precoce quando comparado a alguns opioides menos lipossolúveis.

Apesar da alta potência analgésica, o fentanil apresenta menor liberação de histamina e menor ocorrência de efeitos cardiovasculares diretos em comparação com alguns opioides, mantendo perfil hemodinâmico relativamente estável.

A curta duração do efeito analgésico após doses intravenosas intermitentes está relacionada principalmente à rápida redistribuição do fármaco para tecidos menos perfundidos, e não apenas à sua eliminação metabólica.

O uso de infusões prolongadas ou doses elevadas de fentanil pode resultar em prolongamento da duração dos efeitos devido à saturação progressiva dos mecanismos de depuração e ao acúmulo tecidual.

A depressão respiratória associada ao fentanil ocorre de forma semelhante à observada com outros agonistas opioides, porém apresenta início mais lento e duração mais prolongada em razão da sua maior potência analgésica.