A profilaxia deve ser iniciada obrigatoriamente em todos os pacientes que apresentem ao menos uma crise de migrânea por mês, independentemente da resposta ao tratamento agudo ou do nível de incapacidade funcional.

O Topiramato e o Divalproato de Sódio possuem Nível de Evidência A para profilaxia, sendo o Divalproato a droga de escolha preferencial para mulheres em idade fértil devido ao seu perfil de segurança gestacional.

A escolha do agente profilático deve ser individualizada com base nas comorbidades: betabloqueadores são contraindicados em hipertensos, enquanto a amitriptilina deve ser evitada em pacientes com depressão ou insônia coexistente.

O tratamento profilático é indicado, de forma geral, para pacientes com três ou mais crises por mês que produzam incapacidade, sendo que a escolha do fármaco deve considerar as comorbidades, como o uso de betabloqueadores para hipertensos e amitriptilina para casos de insônia ou depressão associados.

Medicamentos como a amitriptilina e o atenolol são considerados fármacos de resgate para crises agudas, não possuindo indicação formal para o tratamento preventivo da migrânea episódica segundo o consenso nacional.