A etiologia precisa da doença inflamatória intestinal é desconhecida, mas evidências sugerem que a flora intestinal normal desencadeia inapropriadamente uma reação imunitária em pacientes com predisposição genética multifatorial (talvez envolvendo barreiras epiteliais anormais e defesas imunitárias da mucosa). Não se identificou qualquer fator dietético, ambiental ou infeccioso. A reação imunitária envolve a liberação dos mediadores inflamatórios, incluindo citocinas, interleucinas e fator de necrose tumoral (FNT).

A doença inflamatória intestinal é mais comum na população do norte da Europa e de origem anglo-saxônica e é 2 a 4 vezes mais comum em judeus asquenazes do que não judeus brancos. A incidência é baixa na Europa central e do sul e ainda mais baixa na América do Sul, Ásia e África. Entretanto, a incidência vem aumentando em negros e latino-americanos que vivem na América do Norte. Ambos os sexos são igualmente afetados. Parentes de primeiro grau dos pacientes com doença inflamatória intestinaltêm um risco 4 a 20 vezes maior; seu risco absoluto pode chegar a 7%. A tendência familiar é muito maior na doença de Crohn do que na colite ulcerativa. Várias mutações gênicas conferem um risco maior da doença de Crohn (e algumas possivelmente relacionadas à colite ulcerativa) foram identificadas.

O tabagismo parece contribuir para o desenvolvimento e a exacerbação da doença de Crohn bem como aumenta o risco de colite ulcerativa.

Doenças que claramente estão associadas com doença inflamatória intestinal, mas aparecem de modo independente da atividade da doença inflamatória intestinal: essas doenças incluem espondilite anquilosante, sacroileíte, uveíte pioderma grangrenoso e colangite esclerosante primária.

Deve-se monitorar nas pacientes que não estão recebendo terapia imunossupressora câncer do colo do útero com um teste de Papanicolau (Pap) a cada 3 anos. Pacientes que estão recebendo terapia imunossupressora devem ser submetidas a teste de Papanicolau anualmente.