Na América Central, Francisco Pizarro ficou responsável pela organização das expedições de conquista e reconhecimento da costa do México, contando com soldados, cavalos e canhões.

A chegada dos espanhóis ao Peru foi precedida pela varíola, e Hernán Cortés encontrou o governante inca Huayna Capac e seu principal herdeiro mortos, e Huascar no trono inca.

A disputa dos irmãos Atahualpa e Huascar contribuiu para a conquista espanhola, pois os europeus encontraram o Império Inca “rachado” e consumido pelas disputas internas, o que dificultava a sua capacidade de resistência.

Tanto na América Central quanto no Peru, as alianças com povos que viviam sob a dominação inca ou asteca foram importantes, porém não decisivas para o triunfo espanhol.

Os Caraíbas e os Taínos, povos aliados, eram os principais grupos indígenas que habitavam a região andina, juntamente com os Incas; ambos resistiram à ocupação, porém as guerras, as doenças e o regime de trabalhos forçados praticamente os dizimaram.