Após a entrada através da pele danificada ou por ingestão, o vírus se replica localmente e subsequentemente se espalha pelos vasos linfáticos para a corrente sanguínea.

A eliminação do vírus, que é maior durante a primeira semana após a infecção, começa antes que os sinais clínicos se tornem evidentes. As fezes e tecidos de gatos infectados podem conter vírus viáveis por meses.

A infecção pelo Vírus da Calicivirose Felina (VCF) nem sempre resulta em doença clínica; cerca de um em cada nove gatos infectados com VCF desenvolve a doença. Fatores que podem influenciar o desenvolvimento da doença incluem a idade, o estado imunológico e as características genéticas do hospedeiro e o surgimento de cepas virulentas do vírus.

A replicação do vírus ocorre principalmente na orofaringe com rápida disseminação por todo o trato respiratório superior e para a conjuntiva.