Aproximadamente 35% dos pacientes depressivos unipolares têm o seu diagnóstico modificado para transtorno de humor bipolar ao longo do tempo. É de grande relevância clínica o conhecimento de que antidepressivos podem precipitar mania em pacientes com aparente depressão unipolar.

A estimulação do nervo vago como tratamento coadjuvante para depressões resistentes, apesar de aprovada pelo Food and Drugs Administration (FDA), até o momento é questionável se exerce efeito superior ao placebo ou a outros tratamentos.

Os antidepressivos são mais efetivos no tratamento agudo das depressões leves com grandes vantagens e melhor resposta, quando comparados com placebo.

As estratégias utilizadas quando um paciente não responde ao tratamento com medicamento antidepressivo consiste em, sequencialmente, aumento de dose, potencialização com tetra-iodotironina, associação com psicoterapia, associação de antidepressivos, troca de antidepressivo e eletroconvulsoterapia.

Na fase de manutenção de um tratamento antidepressivo, correspondente aos quatro a oito meses que seguem ao tratamento agudo, o objetivo é manter a melhoria obtida, evitando recorrência dentro de um mesmo episódio depressivo.