O Vd da droga pode ser aumentado por sua lipossolubidade e, quando isso acontece, indica uma alta concentração tecidual e baixa concentração plasmática.

Os antimicrobianos lipofílicos, como fluoroquinolonas, tigeciclina e macrolídeos, possuem um grande Vd, com boa penetração intracelular e nos tecidos. E os hidrofílicos com maior Vd, como os betalactâmicos, aminoglicosídeos, glicopeptídeos e oxazolidinonas, são distribuídos principalmente no espaço extracelular.

O volume de distribuição da droga fornece a informação sobre seu poder de penetração no organismo, ou seja, se a mesma será capaz de chegar ao sítio da infecção com uma concentração adequada para combater o microrganismo.

Drogas lipofílicas apresentam melhor penetração no sistema nervoso central que as hidrofílicas. No entanto, o estado infeccioso nesse sítio aumenta a solubilidade de alguns fármacos hidrofílicos, favorecendo sua penetração, porém estes devem ser administrados em dose máxima para uma boa resposta terapêutica.

Em alguns sítios especializados, como pulmão, próstata e osso também devem ser utilizadas doses máximas para as drogas com pouca penetração.