Geralmente é causada pela mutação germinativa no gene TP53.

Entre os critérios diagnósticos estão: ocorrência de sarcoma antes dos 45 anos, associado a pelo menos um parente de primeiro grau com qualquer tipo de câncer antes dos 45 anos e um parente de primeiro ou segundo grau com qualquer tipo de câncer antes dos 45 anos ou sarcoma em qualquer idade.

Existe uma distribuição de idade bimodal: em crianças, e em pacientes de 20-40 anos.

O meduloblastoma tem um bom prognóstico na síndrome de Li-Fraumeni.

Em crianças, os tumores mais associados a essa síndrome são meduloblastoma, glioma de alto grau e carcinoma de plexo coroide.