A exposição ao amianto aumenta modestamente o risco de câncer de pulmão, de forma independente do tabagismo. Ambos os fatores, embora causais, não são cumulativos ou sinérgicos.

O câncer de pulmão relacionado ao tabagismo pode surgir em indivíduos com variantes genéticas que conferem maior sensibilidade aos carcinógenos do fumo, inclusive com deficiências no reparo do DNA.

As mutações no gene KRAS são frequentemente encontradas em cânceres de pulmão de não fumantes, sendo uma característica típica dos adenocarcinomas.

A via metabólica do citocromo P-450 ativa pró-carcinógenos de forma persistente no tabagismo ativo, retornando gradativamente a níveis basais quando da cessação do hábito.

O carcinoma de pequenas células apresenta carga mutacional baixa e raramente está associado à inativação de genes supressores como TP53 e RB.