O texto seguinte servirá de base para responder às questões de 1 a 9.

Psicodélicos agem contra a depressão ao estimular conexões entre neurônios

Estudos realizados nos últimos anos com um número ainda modesto de participantes sugerem que os psicodélicos, compostos conhecidos por alterarem a percepção da realidade e causarem alucinações, têm um efeito antidepressivo rápido e potente. Um trabalho internacional publicado em 5 de junho na revista Nature Neuroscience está ajudando a desvendar como eles atuam para amenizar a depressão. O estudo, do qual participaram três pesquisadores brasileiros, indica ainda que o efeito contra a depressão seria independente daquele que causa a distorção da realidade, o que pode, em princípio, levar ao desenvolvimento de medicamentos mais eficazes e livres dos efeitos alucinógenos para tratar um problema que aflige cerca de 300 milhões de pessoas no mundo.

Em experimentos com células e animais de laboratório, o grupo coordenado pelo neurocientista Eero Castrén, da Universidade de Helsinque, na Finlândia, verificou que os psicodélicos preparam os neurônios para responder melhor a uma proteína que estimula a formação de novas conexões com outras células e do reforço das já existentes, o fator neurotrófico derivado de encéfalo (BNDF). Compostos como o ácido lisérgico (LSD) e a psilocina, extraída de cogumelos do gênero Psylocibe, aderem a uma proteína da membrana dos neurônios chamada receptor de quinase B relacionado à tropomiosina (TrkB), que é ativado pelo BDNF. Produzido no próprio cérebro, o BDNF, ao se ligar ao TrkB e ativá-lo, desencadeia uma cascata de comandos químicos que levam as células neuronais a se multiplicar ou a emitir prolongamentos e pontos de contatos com outros neurônios. Esse fenômeno, conhecido como neuroplasticidade, está associado à capacidade do cérebro de aprender e armazenar informações e à melhora dos sintomas depressivos.

Bioquímicos, farmacologistas e médicos já suspeitavam de que a neuroplasticidade talvez fosse o fator responsável pela ação antidepressiva de muitos medicamentos, inclusive daqueles que aumentam os níveis do neurotransmissor serotonina, como a fluoxetina e similares. Uma das razões para a desconfiança de que o efeito desses compostos não fosse decorrente apenas do aumento da disponibilidade de serotonina ou de outros neurotransmissores é que os níveis deles sobem muito rapidamente após o início do tratamento, mas os sintomas da depressão só começam a diminuir semanas mais tarde. "Já se imaginava que, além do aumento dos níveis de serotonina, existiam outros fatores envolvidos", conta o farmacologista brasileiro Cassiano Ricardo Diniz, coautor do estudo. Ele participou dos experimentos que mostraram a ação antidepressiva dos psicodélicos via TrkB durante a temporada que passou no laboratório de Castrén, na Finlândia. "Evidências obtidas por outros grupos sugeriam que o efeito antidepressivo de vários medicamentos se dava via BDNF, mas achávamos que a ação ocorria de forma indireta, pelo aumento dos níveis desse fator neurotrófico, e não porque os antidepressivos se conectavam à molécula que facilita a ação dele."

O que se viu para o LSD e a psilocina, a forma da psilocibina que chega ao cérebro, já havia sido observado pelo grupo de Castrén em outros tipos de antidepressivo. Experimentos conduzidos pelo farmacologista brasileiro Plínio Casarotto, que integra a equipe finlandesa, e publicados em 2021 na revista Cell mostraram que também a fluoxetina, da categoria dos inibidores de recaptação de serotonina, a imipramina, um antidepressivo tricíclico, e a cetamina, um anestésico com ação antidepressiva, promoviam a neuroplasticidade por aderir ao TrkB e facilitar a ação do BNDF. "Os antidepressivos, sozinhos, não acionam esse receptor, mas o colocam em um estado suscetível à ativação pelo BDNF", conta Casarotto, outro coautor do estudo.

As descobertas desse estudo, dizem os autores, abrem caminho para o desenho de compostos com estrutura análoga à dos psicodélicos, que apresentem alta afinidade com o TrkB e ação antidepressiva de início rápido e duração prolongada, mas sem os efeitos alucinógenos. "Os dados sugerem fortemente essa possibilidade, mas é necessário que outros estudos reproduzam os resultados", afirmou o psiquiatra Jaime Hallak, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo em Ribeirão Preto (FMRP-USP), que não participou da pesquisa.

Para o psiquiatra Acioly Lacerda, da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), o desenvolvimento de um antidepressivo apenas com as características desejáveis dos psicodélicos reduziria o risco de haver dependência química e potencialmente diminuiria parte dos custos do tratamento. Hoje os psicodélicos são usados em alguns países para tratar depressão apenas em condições experimentais, em ensaios clínicos que necessitam de aprovação prévia de comitês de ética e de agências regulatórias. "O caminho para se chegar a um novo medicamento com essas características é longo e com elevadas taxas de insucesso", lembra Lacerda. "Mais de 90% das moléculas testadas para tratar doenças psiquiátricas não são aprovadas na fase final de ensaio clínico", conclui.

Retirado e adaptado de: FLORESTI, Felipe. Psicodélicos agem contra a depressão ao estimular conexões entre neurônios. Revista Pesquisa FAPESP. Disponível em: oaao-esstimuuaa-conexxoessente-neeuroonos/icos-agem-contra-a-depressao-ao-estimular-conexoes-entre-neuronios/ Acesso em: 14 jul., 2023.

O texto seguinte servirá de base para responder às questões de 1 a 9.

Psicodélicos agem contra a depressão ao estimular conexões entre neurônios

Estudos realizados nos últimos anos com um número ainda modesto de participantes sugerem que os psicodélicos, compostos conhecidos por alterarem a percepção da realidade e causarem alucinações, têm um efeito antidepressivo rápido e potente. Um trabalho internacional publicado em 5 de junho na revista Nature Neuroscience está ajudando a desvendar como eles atuam para amenizar a depressão. O estudo, do qual participaram três pesquisadores brasileiros, indica ainda que o efeito contra a depressão seria independente daquele que causa a distorção da realidade, o que pode, em princípio, levar ao desenvolvimento de medicamentos mais eficazes e livres dos efeitos alucinógenos para tratar um problema que aflige cerca de 300 milhões de pessoas no mundo.

Em experimentos com células e animais de laboratório, o grupo coordenado pelo neurocientista Eero Castrén, da Universidade de Helsinque, na Finlândia, verificou que os psicodélicos preparam os neurônios para responder melhor a uma proteína que estimula a formação de novas conexões com outras células e do reforço das já existentes, o fator neurotrófico derivado de encéfalo (BNDF). Compostos como o ácido lisérgico (LSD) e a psilocina, extraída de cogumelos do gênero Psylocibe, aderem a uma proteína da membrana dos neurônios chamada receptor de quinase B relacionado à tropomiosina (TrkB), que é ativado pelo BDNF. Produzido no próprio cérebro, o BDNF, ao se ligar ao TrkB e ativá-lo, desencadeia uma cascata de comandos químicos que levam as células neuronais a se multiplicar ou a emitir prolongamentos e pontos de contatos com outros neurônios. Esse fenômeno, conhecido como neuroplasticidade, está associado à capacidade do cérebro de aprender e armazenar informações e à melhora dos sintomas depressivos.

Bioquímicos, farmacologistas e médicos já suspeitavam de que a neuroplasticidade talvez fosse o fator responsável pela ação antidepressiva de muitos medicamentos, inclusive daqueles que aumentam os níveis do neurotransmissor serotonina, como a fluoxetina e similares. Uma das razões para a desconfiança de que o efeito desses compostos não fosse decorrente apenas do aumento da disponibilidade de serotonina ou de outros neurotransmissores é que os níveis deles sobem muito rapidamente após o início do tratamento, mas os sintomas da depressão só começam a diminuir semanas mais tarde. "Já se imaginava que, além do aumento dos níveis de serotonina, existiam outros fatores envolvidos", conta o farmacologista brasileiro Cassiano Ricardo Diniz, coautor do estudo. Ele participou dos experimentos que mostraram a ação antidepressiva dos psicodélicos via TrkB durante a temporada que passou no laboratório de Castrén, na Finlândia. "Evidências obtidas por outros grupos sugeriam que o efeito antidepressivo de vários medicamentos se dava via BDNF, mas achávamos que a ação ocorria de forma indireta, pelo aumento dos níveis desse fator neurotrófico, e não porque os antidepressivos se conectavam à molécula que facilita a ação dele."

O que se viu para o LSD e a psilocina, a forma da psilocibina que chega ao cérebro, já havia sido observado pelo grupo de Castrén em outros tipos de antidepressivo. Experimentos conduzidos pelo farmacologista brasileiro Plínio Casarotto, que integra a equipe finlandesa, e publicados em 2021 na revista Cell mostraram que também a fluoxetina, da categoria dos inibidores de recaptação de serotonina, a imipramina, um antidepressivo tricíclico, e a cetamina, um anestésico com ação antidepressiva, promoviam a neuroplasticidade por aderir ao TrkB e facilitar a ação do BNDF. "Os antidepressivos, sozinhos, não acionam esse receptor, mas o colocam em um estado suscetível à ativação pelo BDNF", conta Casarotto, outro coautor do estudo.

As descobertas desse estudo, dizem os autores, abrem caminho para o desenho de compostos com estrutura análoga à dos psicodélicos, que apresentem alta afinidade com o TrkB e ação antidepressiva de início rápido e duração prolongada, mas sem os efeitos alucinógenos. "Os dados sugerem fortemente essa possibilidade, mas é necessário que outros estudos reproduzam os resultados", afirmou o psiquiatra Jaime Hallak, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo em Ribeirão Preto (FMRP-USP), que não participou da pesquisa.

Para o psiquiatra Acioly Lacerda, da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), o desenvolvimento de um antidepressivo apenas com as características desejáveis dos psicodélicos reduziria o risco de haver dependência química e potencialmente diminuiria parte dos custos do tratamento. Hoje os psicodélicos são usados em alguns países para tratar depressão apenas em condições experimentais, em ensaios clínicos que necessitam de aprovação prévia de comitês de ética e de agências regulatórias. "O caminho para se chegar a um novo medicamento com essas características é longo e com elevadas taxas de insucesso", lembra Lacerda. "Mais de 90% das moléculas testadas para tratar doenças psiquiátricas não são aprovadas na fase final de ensaio clínico", conclui.

Retirado e adaptado de: FLORESTI, Felipe. Psicodélicos agem contra a depressão ao estimular conexões entre neurônios. Revista Pesquisa FAPESP. Disponível em: oaao-esstimuuaa-conexxoessente-neeuroonos/icos-agem-contra-a-depressao-ao-estimular-conexoes-entre-neuronios/ Acesso em: 14 jul., 2023.